Evertor (Biocon, India) Everolimus, Эверолимус 10 mg. (10 таб.)
Препарат Evertor, дженерик Афинитор / Afinitor, содержит лечащее вещество Everolimus / Эверолимус 10 mg. и применяется при лечении распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака при неэффективности антиангиогенной терапии.
Фармдействие
Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток). Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Фармакокинетика
Биодоступность диспергируемых таблеток (по сравнению с обычной таблеткой) составляет 0,9. TCmax — 1–2 ч. TCss — на 4-й день. При применении в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Cmax — 6,5–15,7 и 12,3–28,3 нг/мл соответственно; AUC — 44–106 и 72–160 нг•х ч/мл соответственно. При применении в дозах 0,5 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки базальная концентрация в крови (определяется утром до приема очередной дозы) составляет 2,0–6,2 и 2,5–11,7 нг/мл соответственно. Базальная концентрация коррелирована с AUC(коэффициент корреляции 0,86–0,94). Концентрация в крови пропорциональна принятой дозе (в диапазоне доз 0,5–15 мг). Соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме составляет 17–73% (зависит от значений концентрации в диапазоне — 5–5000 нг/мл). При приеме таблеток с очень жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 60% и 16% соответственно. Связь с белками — 74%. Объем распределения — 235–449 л; объем распределения (в равновесном состоянии) — 110 л (отклонение 36%). Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основные пути метаболизма — моногидроксилирование и О-дезалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона и не имеют существенной иммуносупрессивной активности. Общий клиренс — 8, л/ч (отклонение — 27%). T1/2 — 21–35 ч. Выводится кишечником (80%) и почками (5%). У пациентов с печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пьюга) AUC увеличивается в 2 раза. Показатель AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно — с концентрацией сывороточного альбумина. У детей от 1 года до 16 лет клиренс линейно повышается в зависимости от возраста, площади поверхности тела (0,49–1,92 кв.м), массы тела (11–77 кг); в равновесном состоянии клиренс составляет 7,2–12,2 л/ч/кв.м; T1/2 — 19–41 ч. У детей 1–16 лет, получающих эверолимус в форме диспергируемых таблеток в дозе 0,8 мг/м (максимально 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином (микроэмульсия), AUC — 60–114 нг•х ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0,75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация в равновесном состоянии — 2,7–6,1 нг/мл. У пациентов в возрасте 16–70 лет наблюдалось снижение клиренса на 0,3% в год. Общий клиренс у пациентов негроидной расы выше на 20%. Базальная концентрация эверолимуса, частота острого отторжения и тромбоцитопении связаны между собой (у реципиентов трансплантата почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии), сопоставима.
Показания
Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС.
Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст.
С осторожностью. Печеночная недостаточность, ХПН, беременность. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Дозирование Evertor 10mg
Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4–5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).
При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.
Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.
Побочное действие Evertor 10mg
Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).
Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто — тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто — гемолиз.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.
Со стороны ССС: часто — повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; нечасто — пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.
Со стороны кожных покровов: часто — ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто — сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).
Прочие: часто — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто — раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.
Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1,4% пациентов, получавших эверолимус по 1,5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1,3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1,2% пациентов).
Взаимодействие Evertor 10mg
Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.
Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.
Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46–365%) и Cmax — на 82% (25–158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.
Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC — на 63%.
Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.
Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.
Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.
На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Передозировка Evertor 10mg
Лечение: симптоматическое.
