Sprycel / Спрайсел в Санкт-Петербурге

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — 1 табл. дазатиниб — 20 мг — 50 мг — 70 мг вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; гипролоза; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; опадрай белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол-400) во флаконах из ПЭВД по 60 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «527» — на другой. Таблетки 50 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» — на другой. Таблетки 70 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» — на другой.

Всасывание. Cmax дазатиниба наблюдалась через 0,5-6 ч после приема внутрь. AUC и элиминация пропорциональны в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут. T1/2 дазатиниба составляет 3-5 ч. При приеме 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым. Распределение. Кажущийся объем распределения дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Дазатиниб и его активный метаболит связывались in vitro с белками плазмы человека на 96 и 93% соответственно независимо от концентрации в диапазоне 100-500 нг/мл. Метаболизм. Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом с помощью фермента 3А4 цитохрома Р450. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавинсодержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероятно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба. Выведение. Препарат выделяется главным образом с калом. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба примерно 4 и 85% радиоактивности выводится с мочой и калом за 10 дней. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 и 19% дозы, выводимой с мочой и калом, соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRбета. С помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы. In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб; острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата; беременность и период кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: при печеночной недостаточности.

Побочные явления при применении препарата Спрайсел представлены по частоте их регистрации: часто (>=1/100 — <10/100 пациентов) и нечасто (>=1/1000 — <1/100 пациентов). Со стороны системы пищеварения: часто — диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — задержка жидкости (поверхностные отеки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто — кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны дыхательной системы: часто — легочные инфильтраты, пневмония, астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, асфиксия. Со стороны ЦНС: часто — извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто — снижение коагуляции, эритробластопения. Со стороны костно-мышечной системы: часто — миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечасто — тендинит, рабдомиолиз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение АД; нечасто — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ. Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто — протеинурия. Со стороны репродуктивной системы: часто — гинекомастия; нечасто — нарушения менструального цикла, снижение либидо. Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз. Со стороны органов слуха: часто — шум в ушах, вертиго. Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности креатинфосфокиназы, увеличение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия. Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); энтероколит; нечасто — гиперчувствительность.

Ингибиторы CYP3A4: ингибиторы активности CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. В случае совместного применения дозу Спрайсел следует уменьшить на 20-40 мг/сут. Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Пациентам, которым назначены индукторы CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент. Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому она не должна использоваться при лечении препаратом Спрайсел. Антациды: одновременное применение препарата Спрайсел и антацидов нежелательно. Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Спрайсел. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса: длительное подавление секреции соляной кислоты блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса (например фамотидином и омепразолом) может уменьшать концентрацию дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. Субстраты CYP3A4: субстраты с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Внутрь, таблетки следует проглатывать целиком. Рекомендуемая начальная доза препарата Спрайсел при хронической фазе хронического миелолейкоза составляет 100 мг 1 раз в день утром или вечером независимо от приема пищи. В остальных случаях рекомендуется принимать Спрайсел внутрь в дозе 70 мг 2 раза в день утром и вечером во время еды или натощак (140 мг/сут). В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата Спрайсел до 140 мг 1 раз в день (при хронической фазе хронического миелолейкоза) или 100 мг 2 раза в день (при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой). Рекомендации по корректировке дозы препарата В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5·109/л и/или числа тромбоцитов менее 50·109/л при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов >=1,0·109/л и числа тромбоцитов >=50·109/л. Затем терапию возобновляют в прежней дозе. Если число тромбоцитов менее 25·109/л и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 0,5·109/л в течение более 7 дней — делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод). В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5·109/л и/или числа тромбоцитов менее 10·109/л в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов >=1,0·109/л и числа тромбоцитов >=20·109/л и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 раза в день (второй эпизод) или 40 мг 2 раза в день (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 раза в день. Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.

Описан один случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями. В случае передозировки требуется наблюдение и при необходимости симптоматическая терапия.